Hades II conta a história de Melinoë, filha de Hades e Perséfone e irmã mais nova de Zagreus (o protagonista do primeiro jogo), que embarca em uma jornada dolorosa para derrotar Cronos, o Titã do Tempo e seu avô, que retornou e usurpou o submundo, prendendo Hades. Treinada por Hecate, a Deusa da Magia, a princesa deve matar hordas de monstros para chegar ao Titã e salvar seu pai.
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